长期以来，CpG岛一直是表观基因组中最著名的旅游目的地，但如果你想寻找一个改变，有一个目的地正在风靡:DNA甲基化的大峡谷。众所周知，CpG岛的DNA甲基化与转录抑制有关。然而，DNA甲基化与染色质结构和转录的精确分子机制还没有完全了解。的Hi-C家族的DNA-DNA相互作用分析发现CTCF基序和具有相似组蛋白修饰区域的区域化是染色质折叠的两大主要机制。DNA甲基化在染色质结构中的作用并不容易评估，因为CpG岛相对较短(300bp-3kb)，低于Hi-C技术的分辨率。
因此，为了呼吸新鲜空气，埃雷兹·利伯曼·艾登和玛格丽特·古德尔(德克萨斯州休斯顿贝勒医学院)的实验室穿上他们的徒步鞋，探索DNA甲基化在基因组结构中的作用。在他们之前的表观遗传学研究中，他们发现了很长的(3.5-25kb)胞嘧啶低甲基化间隔，他们称之为“DNA甲基化的峡谷”。这些峡谷通常包含多个CpG岛，并在不同细胞类型和物种之间得到了强有力的保存。它们可以被标记为H3K27me3并被抑制，也可以被标记为H3K4me3并被激活。现在，作者想用DNA甲基化峡谷作为模型来检验DNA甲基化和3D染色质结构之间的关系。他们使用来自脐带血的原始人类造血干细胞和祖细胞(hspc)来生成原位高c库。
以下是他们在旅途中发生的事情:
- 他们发现了大约400种非常长距离的相互作用，这些相互作用的距离远远大于内聚环的~2Mb
- 互作位点间的中位距离为7.5 Mb，最长为117 Mb
- 它们通过原位杂交的3D荧光通过3D荧光确认了单细胞中的这些特征（鱼）
- 长环(>3Mb)锚定位点的序列富集于DNA甲基化“大峡谷”(>7.3 kb)，而CTCF位点的序列贫乏，而短环(<1Mb)则相反
- 不管它们的线性距离如何，大峡谷往往会形成环状，即使位于不同的染色体上也会形成连接
- 大多数(85%)这些与长环相关的峡谷标记为高H3K27me3和低H3K27ac
- 使用EZH2抑制剂的抑制H3K27ME3沉积将大峡谷相互作用降低到未处理的HSPC中的22％的水平，表明H3K27ME3是长环形成所必需的
- 长环对原代干细胞和祖细胞是特异性的:在其他类型的细胞中没有发现，包括永生化细胞系，但在小鼠胚胎干细胞和神经祖细胞中保存
作者假设，DNA甲基化大峡谷通过引导组蛋白标记的沉积，从而在一定程度上实现远端相互作用，然后介导环的形成。未来的工作将更多地关注这些循环在干细胞多能性和其他过程中的作用。亚博赞助曼联
去把CpGenome跋涉到分子细胞, 2020年5月。