强调
尽管波士顿的天气状况令人失望，但在10月2-3日举行的组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶会议上的发现并没有让人失望。布里格姆和妇女医院的Miriam Enos能够参加并为EpiGenie的读者报道会议，所以花几分钟时间来看看下面的会议报告中发生了什么。
靶向靶点：组蛋白甲基转移酶和去甲基酶概要
来自学术界和工业界的研究人员的谈话提出了筛选、识别和验证未来潜在药物的新方法和机制。每一个分支都有其独特之处，令人印象深刻:工业以其闪电式的方式寻找完美的药物，而学术界则以他们的能力，从宏观上看，并将药物合成背后的化学和对每种疾病背后的生物学的深入理解联系起来。
2003年，一年中标志着DNA双搁浅结构的第50周年在“自然”中，詹姆斯·沃森表示，表观学研究将成为生命科学新时代的关注。本次会议在世界各地举行的许多其他会议中，一直是沃森洞察力预测的居住表现。
高通量筛选去甲基化酶抑制剂
吉 - 张，诺华
张博士谈到了开发甲基化酶和去甲基化酶抑制剂所面临的挑战。首先，建立良好的基于细胞的甲基化和去甲基化分析存在困难。他提到的一些障碍包括:我们对甲基化酶/去甲基化酶相互作用组缺乏完整的了解，没有可用作解读的良好途径，高内源性组蛋白背景，以及缺乏辅助检测开发的工具组件。此外，生化分析也有困难:酶(HMT和HDMs)很慢，也没有完善的检测系统。耦合分析和Western blotting或LC/MS、放射性或微流控方法是目前唯一可用的检测方法，它们都有严重的缺陷。该项目的目标是开发筛选H3K4去甲基化酶抑制剂的高通量检测方法。
T.输入法设置R.esolvedFlourescenceR.骗子E.nergyT.选择Ransfer（TR-FRET）作为选择的技术。开发完美的抗体，其仅在其未甲基化状态下特别识别H3K4，而不对H3上的其他赖氨酸的任何亲和力。这些性质使其成为读出用于去甲基酶活性的理想候选者。
为了估计其功效Tr-FRET与LC / MS进行比较并排耦合测定。显示与LC / MS一样敏感，并且比耦合测定更敏感。此外，与LC / MS不同，它非常坚固，使其成为基于完美小区的检测测定的竞争中的前跑步者。
张博士还强调，当用TR-FRET法检测已知的抑制剂谱时，它被证明是非常敏感和准确的，并且与已知的抑制剂非常相关。
Jarid1癌症中的去甲基酶
秦严纪念斯隆-凯特琳癌症中心
Yan博士讲述了一个故事，首先描述了RPB2，一种JARID1 H3K4组蛋白去甲基化酶，是如何参与一系列人类恶性肿瘤，特别是乳腺癌的。RBP2 -一种与众所周知的肿瘤抑制因子RB相互作用的蛋白，已知可以阻止分化和衰老。RBP2缺失可以挽救RB缺失细胞的异常增殖在体外并延长了RB缺失小鼠的寿命在活的有机体内。严博士强调，重要的是，RBP2在乳腺癌中过表达，其水平与远端转移的发生率高度相关。
因此，鉴定了PRB2作为一个重要目标，Yan博士随后搬到了问题的实际部分：药物发现。他的小组进行了α屏幕以鉴定RBP2的潜在抑制剂。初始筛网产生了许多分子，然后是一系列验证测定，将有效分子的数量缩小到两个。燕博士的实验室继续证实了最终化合物的功效在活的有机体内设置。
在发育和疾病中的去甲基化和异铬胺平衡
Johnathan r . Whetstine，哈佛医学院
Whetstine博士是第一个发现去甲基化酶的人，这一发现永远地改变了我们对表观遗传修饰的看法。他以JMJD2 H3K9和K36去甲基化酶及其在维持细胞稳态中的作用开始了演讲。紊乱的JMJD2能够改变细胞周期的节奏，影响疾病的进展。JMJD2表达的增加加速了S期进展，使转化细胞更耐化疗。相反，JMJD2的丢失减缓了S期，增加了对化疗的敏感性。
Whetstine博士提醒我们，染色质的状态是不同对立力量之间的平衡:乙酰酶和去乙酰酶，甲基酶和去甲基酶等等。
因此，他提到的，反对JMJD2的功能是G9A / GLP和SUV39H1，其催化H3K9单，二甲基化。它们的过度表达也与转化和疾病有关，细致结直肠癌有关。
利用小分子抑制剂库，化合物UNC0638被鉴定为G9a/GLP体外强效、高特异性抑制剂。然而，由于其药代动力学较差，因此不能用于在活的有机体内设置。根据已知的G9a甲基转移酶的结构和活性模式，合成了另一个化合物UNC0642以适应在活的有机体内要求。
在他的谈话中，那就是一个好的讲座，惠特斯坦博士已经向我们展示了如何以及为什么一个细胞余额它的行为以及我们如何利用其漏洞的漏洞。
组蛋白甲基转移酶是癌症治疗的靶点
罗伊洛克，癫痫
波洛克博士的演讲集中在两个案例上:EZH2和DOT1。到目前为止，这两家公司都取得了成功。它们也是人们如何从理解疾病背后的生物学、找到相关靶标、确定未满足的医疗需求、研制出一种有效药物的“典型代表”，这种药物可以迅速从实验工作台转移到小鼠室，如果一切顺利，还可以转移到床边。
第一个故事是臭名昭着的Polycomb催化亚单位EZH2。在过去的十年中，它显示在各种人类癌症中。高水平的EZH2表达和三甲基化的H3K27与晚期的紧密相关，侵蚀性疾病及其在原发性肿瘤中的丰度通常是一个坏的预兆。在他的谈话中，波洛克博士专注于ezh2在非霍奇金淋巴瘤中的作用。
EZH2是一种H3K27甲基转移酶，对未甲基化和单甲基化H3K27亲和力最高，而对二甲基化H3K27亲和力低得多。最近有研究表明，非霍奇金淋巴瘤的一个亚群携带Y641残基的突变，赋予蛋白质一种新的功能:增加二甲基化H3K27的亲和力。这种突变总是与WT等位基因杂合子，使其成为一个“杀手”组合。野生型EZH2照顾未甲基化的和在某种程度上单甲基化的H3K27和Y641突变体，通过甲基化二甲基化物种来完成这项工作。这导致三甲基化H3K27水平升高，这是一种侵袭性疾病的标志。RNAi敲除EZH2导致增殖速度减慢，表明它不仅仅是一个乘客突变。直到一周前，EZH2还没有有效的抑制剂。本月，Epizyme在《自然化学生物学》上发表了一项研究，揭示了这种抑制剂。
Pollock博士在会议上介绍了这种新的化合物，称为EPZ005687，并描述了其对EZH2的高选择性，Ki为20nm，对EzH2的亲和力比任何其他蛋白质相比超过1000倍，除了EzH1。
DOT1成为癫痫的第二次重大击中。DOT1涉及AML，然而，其在这些疾病中的作用比简单的过度表达更复杂。在由外膜调查人员进行的一个非常优雅的研究中，显示DOT1被解密，并且MLL融合到DOT1表明它在染色质的异常位置发现，影响局部H3K79甲基化状态。因此，H3K79甲基化的全球水平不受影响，但局部和特定区域异常改变，导致尺于尺于令人沮丧的转录可能是AML和所有的关键参与者。该组继续表明DOT1抑制剂阻断许多MLL融合靶基因的表达，但不是在健康细胞中表达的任何基因，从而证实了DOT1候选作为一种完美的治疗靶标。
EpiGenie非常感谢Miriam Enos，她是波士顿布里格姆妇女医院的博士后研究员，为本次会议提供了报道。